Сигнальный механизм Notch – ключевое звено дифференцировки стволовых клеток
Сигнальный механизм Notch обеспечивает дифференцировку нервных стволовых клеток в клетки-предшественники. Вполне вероятно, что он является универсальным молекулярным «переключателем», обеспечивающим переход стволовых клеток всех типов на одну ступень дифференцировки выше.
Ученые университета Джонса Хопкинса идентифицировали молекулярный переключатель, способный запускать дифференцировку нервных стволовых клеток в нейроны. Однако блокирование этого переключателя не обеспечивает возвращение более специализированным клеткам исходного уровня пластичности. Этот переключатель – сигнальный механизм Notch – эффективен и в отношении клеток других тканей и органов, таких как кровь, кожа и пищеварительный тракт.
Стволовые клетки, по крайней мере, определенная их часть, дифференцируются посредством деления с образованием более специализированных клеток. Например, нервные стволовые клетки в конечном счете дают начало всем типам клеток мозга, в том числе промежуточным клеткам-предшественникам, трансформирующимся преимущественно в нейроны. Обеспечивающие этот процесс механизмы на настоящий момент изучены недостаточно. В экспериментах на мышиных эмбрионах ученые продемонстрировали, что превращение нервных стволовых клеток в промежуточные клетки-предшественники происходит при определенных изменениях в сигнальном механизме, опосредуемом белком Notch.
Белок Notch блокирует дифференцировку клеток. При внешней активации сигнальной молекулой пронизывающего мембрану клетки белка Notch внутриклеточный фрагмент его молекулы отщепляется и перемещается в ядро клетки, где связывается с белком CBF1, регулирующим транскрипцию определенных генов.
Для изучения функционирования опосредуемого Notch сигнального механизма в нервных клетках-предшественниках авторы создали линию трансгенных мышей, при активации сигнального механизма Notch/CBF1экспрессирующих усовершенствованный зеленый флуоресцирующий белок (enhanced green fluorescent protein, EGFP). Они проанализировали клетки кортикальной желудочковой зоны – региона эмбрионального мозга, формирующего передний мозг. Несмотря на то, что на 10,5 день эмбрионального развития практически все изучаемые клетки экспрессировали высокий уровень EGFP, на 14,5 день зона содержала смешанную популяцию клеток с разными уровнями экспрессии EGFP.
Клетки с высоким уровнем экспрессии EGFP обладали характеристиками нервных стволовых клеток, а клетки с низкой экспрессией EGFP – характеристиками промежуточных клеток-предшественников. Фактически оценки уровня активности сигнальной молекулы CBF1 было достаточно для того, чтобы отличить клетки одного типа от клеток другого типа. Блокирование активности белка CBF1 в условиях живого организма приводило к тому, что клетки желудочковой зоны приобретали характеристики промежуточных клеток-предшественников и начинали перемещаться в околожелудочковую зону. Это свидетельствует о том, что снижение активности белка CBF1 может приводить к трансформации нервных стволовых клеток в нервные клетки-предшественники.
Однако принудительная активация белка CBF1 в промежуточных клетках-предшественниках не приводила к их обратному превращению в нервные стволовые клетки. Результаты еще одной работы свидетельствуют о том, что активность белка CBF1 является критерием отличия гемопоэтических стволовых клеток от более дифференцированных клеток-предшественников, что предполагает наличие универсального механизма дифференцировки для различных типов клеток.
Расшифровка механизмов, обеспечивающих превращение клеток одного типа в клетки другого типа, поможет специалистам, занимающимся изучением механизмов развития различных заболеваний и разработкой методов клеточной терапии. Кроме того, это один из фундаментальных вопросов развития организма.
