Применение стволовых клеток костного мозга у пациентов с онкологическими заболеваниями

Эффективность лечения онкологических заболеваний во многом зависит от возможности преодолеть резистентность опухолевых клеток путем введения дозы цитостатиков в много раз выше стандартной, поскольку существует логарифмическая зависимость тумороцидного эффекта от дозы препаратов. Интенсивные режимы II линии, предусматривающие эскалацию доз цитостатиков в 1,3-1,5 раза, при сопоставимой с менее интенсивными режимами эффективности, обычно обладают гораздо большей миелотоксичностью и требуют активной поддерживающей терапии. Интенсивная терапия II линии (DHAP, dexa-BEAM, mini-BEAM и т.д.) может сопровождаться риском смерти от нейтропенической инфекции в 3-5% случаев. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) из костного мозга и/или периферической крови позволяет относительно безопасно увеличить дозы цитостатиков 2-10 раз за счет быстрого и эффективного восстановления нормального кроветворения после высокодозной химиотерапии.

При этом ГСК вводят по окончании химиотерапии, когда цитостатики вывелись из организма или разрушились.

Примеры и клинические испытания

История трансплантации кроветворной ткани (если исключить единичные наблюдения трансфузии донорского костного мозга у больных с апластической анемией в XIX веке), берет свое начало с 1951 года, когда было показано, что аллогенный костный мозг способен защищать получивших высокую дозу облучения животных от гибели вследствие остановки кроветворения (Lorenz et al. 1951; Jacobson et al. 1951). В дальнейшем выяснилось, что пересадка аллогенного костного мозга способна обеспечить длительное приживление трансплантата только при совпадении донора и реципиента по антигенам главного комплекса гистосовместимости (ГКГС, HLA) (Atkinson et al. 1988; Mathe et al. 1960). Иначе развивается иммунологическая реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ), способная привести к гибели больного. Наименьшее количество осложнений, связанных с расхождением по антигенам ГКГС, встречается у совместимых сиблингов (родных братьев и сестер); они совпадают по ГКГС в 25% случаев. Но и полная совместимость не дает гарантии против развития РТПХ, и до 25% пациентов погибают от трансплантационных осложнений.

Трансплантация гемопоэтической ткани после высокодозной химиорадиотерапии (ВДХ) не позволяет избежать периода глубокой нейтропении и тромбоцитопении и риска развития инфекционных и геморрагических осложнений, поскольку для миграции реинфузированных ГСК в костномозговое пространство и установление связей со стромальными клетками требуется несколько дней. После этого факторы пролиферации, синтезируемые клетками стромы костного мозга, стимулируют ГСК к размножению и дифференцировке в клетки крови. На длительность этого процесса, помимо количества ГСК, также влияет их зрелость. Более зрелые клетки дают быстрый пролиферативный ответ. ГСК получают не только из костного мозга, но и из периферической крови. В последнем случае процедура сбора может быть повторной, что дает возможность получать ГСК в большем количестве. Использование этих клеток, а также гемопоэтических колониестимулирующих факторов (ГКСФ, ГМКСФ, эритропоэтина и тромбопоэтина), позволяет восстанавливать гемопоэз в минимальные сроки, что приводит к снижению риска осложнений.

За последние 25 лет в базу данных ЕВМТ (European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation) поступила информация о 75.000 пациентов, которым была проведена высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга. К настоящему время около 30% из проведенных трансплантаций - аллогенные, а 70% аутологичные. Ежегодно отмечается прирост количества выполненных трансплантаций - аутологичных на 4% и аллогенных на 8-9%. Самыми частыми показаниями к проведению ВДХ с ТКМ являются лимфомы (38%), лейкозы (34%) и солидные опухоли (24%).

Аутологичная трансплантация кроветвороной ткани

Трансплантация аутологичной гемопоэтической ткани позволяет избежать возникновения РТПХ и технических сложностей, связанных с подбором донора. Принципиальным открытием стала возможность сохранения ГСК в жизнеспособном состоянии при низких температурах в течение длительного времени (Mannick et al. 1960). Отрицательной стороной аутотрансплантации является возможность попадания в гемопоэтический материал опухолевых клеток и возврат их больному после окончания высокодозной химиотерапии, что повышает риск рецидива заболевания. Наиболее часто данный метод применяется при лечении больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения неходжкинских лимфом, лимфогранулематоза, множественной миеломы, рака молочной железы, герминогенных опухолей и рака яичников.

Применение режимов химиотерапии первой линии у пациентов с неходжкинскими лимфомами высокой и промежуточной степени злокачественности позволяет достичь 40-60% полных ремиссий. В то же время у 20-30% больных отмечаются рецидивы после начального успеха. Недостаточная эффективность стандартных схем химиотерапии у больных с рецидивами лимфом высокой степени злокачественности послужила основанием к интенсификации лечения в данной группе. Результаты крупного контролируемого исследования, сравнивающего эффективность высокодозной консолидации второй ремиссии с аутоТКМ против продолжения стандартной химиотерапии 2й линии, показали значимое преимущество интенсивного лечения и в достижении 5летней бессобытийной (48% против 12%) и общей (53% против 32%) выживаемости (p=0,0001) (Philip еt al.1995). Определенные успехи ВХТ с аутоТКМ при лечении чувствительных к химиотерапии рецидивов неходжкинских лифом высокой степени злокачественности послужили основанием для попыток высокодозной консолидации первой ремиссии. В крупном контролируемом мультицентровом исследовании продемонстрировано статистически значимое увеличение безрецидивной и общей выживаемости при более интенсивном лечении в группе больных высокого риска (23 балла и выше по Международному прогностическому индексу). При медиане наблюдения в 8 лет общая и безрецидивная выживаемость в группе высокодозной химиотерапии составили 55% и 64% против 39% и 49% в группе стандартного лечения (р=0,01) (Haioun et al.2000).

От 10 до 30% больных с распространенными стадиями лимфогранулематоза (ЛГМ) не отвечают на индукционную химиотерапию, а у 40% больных наблюдается рецидив заболевания (Hoppe 1982; Crowther 1984). Результаты лечения больных, резистентных к индукционной химиотерапии первой линии, и больных с первым ранним рецидивом неудовлетворительны. Применение высокодозной химиотерапии с аутоТКМ позволяет почти в 2 раза увеличить долю полных ремиссий в данной подгруппе больных, что дает надежду на увеличение выживаемости. В британском многоцентровом рандомизированном исследовании проведение 1 курса высокодозной химиотерапии по схеме ВЕАМ (кармустин, этопозид, цитозар, алкеран) позволило добиться длительной бессобытийной выживаемости у 53% больных с первично-резистентным течением или рецидивами ЛГМ, в то время как проведение 3-4 курсов интенсивной стандартной терапии II линии по схеме mini-BEAM лишь у 10% больных. Смертность, обусловленная токсичностью проведенного лечения, была сопоставима в обеих группах (Glossmann et al. 2002).

В германском многоцентровом рандомизированном исследовании у больных с рецидивами ЛГМ, достигших полной или частичной ремиссии после 2-х курсов интенсивной стандартной химиотерапии II линии dexa-BEAM, проведение высокодозной консолидации ремиссии позволило добиться длительной выживаемости в 53% случаев. В контрольной группе, которая вместо высокодозной химиотерапии получала два дополнительных консолидирующих курса dexa-BEAM, этот показатель составил 39% (р=0,025)( Schmitz et al.1999). Результаты этих исследований дали возможность принять ВХТ в качестве "золотого стандарта" лечения больных с рецидивами лимфогранулематоза в большинстве клиник западной Европы и США. Этому способствовало и совершенствование поддерживающей терапии, позволившее свести токсическую смертность при ВХТ практически к нулю.

Использование высокодозной химиотерапии с аутоТКМ при лечении лимфом низкой степени злокачественности, несмотря на высокую эффективность, остается экспериментальным подходом. В качестве основных недостатков метода называют высокий риск попадания клоногенных клеток лимфомы в трансплантационный материал. Появление в клинической практике моноклональных антител к антигенам лимфомы (антиCD19, CD20, CD22) дает возможность эффективной эрадикации минимальной остаточной опухоли. Исследования по применению антиCD20 (мабтера, ритуксимаб) у больных с мантийноклеточной лимфомой показали возможность очистки трансплантационного материала у подавляющего большинства больных. Клиническое использование очищенного трансплантата после ВХТ в 3 раза увеличило безрецидивную выживаемость больных в сравнении со стандартной химиотерапией (Magni et al. 2000).

Медиана безрецидивной и общей выживаемости 5500 пациентов, получивших высокодозную химиотерапию с аутоТКМ по поводу множественной миеломы, составляет, по данным Европейского регистра аутологичных трансплантаций, соответственно 28 и 48 месяцев, что превышает результаты стандартной химиотерапии. Многофакторный анализ этих данных свидетельствует о том, что наилучший прогноз имеют больные моложе 60 лет с 1-2 стадией заболевания и уровнем b2микроглобулина менее 4. Эти результаты были подтверждены данными контролируемого исследования, сравнивающего эффективность стандартной химиотерапии VMCP/ VBAP и высокодозной химиорадиотерапии с аутоТКМ. Общая 5-летняя выживаемость больных с миеломной болезнью была значимо выше в высокодозной группе - 68% против 37% в контроле (Attal et al. 1996). Результаты аллоТКМ у больных с множественной миеломой не были столь обнадеживающими, за исключением случаев раннего проведения процедуры у молодых женщин в полной ремиссии и с низким уровнем b2микроглобулина. При этих условиях аллоТКМ позволяла добиться хороших долговременных результатов(Bregni, Bernardi 2004).

Распространенный эпителиальный рак яичников (III-IV стадия по FIGO) прогностически крайне неблагоприятен. Была показана возможность достижения длительной общей и безрецидивной выживаемости при назначении ВХТ с аутоТКМ в качестве консолидации эффекта у пациентов, получивших оперативное лечение и стандартную химиотерапию по поводу этого заболевания (Donato, Aleman 2004).

Реакции "трансплантат против лейкоза" и "трансплантат против опухоли"

В 1956 году был описан эффект "трансплантат против лейкоза" (ТПЛ) у мышей - выживаемость лейкозных мышей была выше, если им выполнялась аллогенная трансплантация от здоровых доноров, по сравнению с мышами, получившими сингенную трансплантацию (Barnes et al. 1956). Вскоре эффект ТПЛ был отмечен у больного, получившего ТКМ по поводу лейкоза (Mathe, Bernard 1960). Впоследствии было показано, что пациенты, перенесшие тяжелую острую реакцию "трансплантат против хозяина", а также больные с хронической РТПХ имели более низкий уровень развития рецидивов по сравнению с больными, не имевшими этих осложнений (Giralt et al 1994. Sullivan et al. 1989). Однако ассоциация эффекта ТПЛ со значительной и часто фатальной реакцией РТПХ ограничивала использование провокации РТПХ с целью снижения частоты рецидивов после аллогенной ТКМ.

В дальнейшем было показано возможное отсутствие связи мощного, опосредованного лимфоцитами, эффекта ТПЛ с развитием РТПХ. Большой серией трансплантаций было установлено, что у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получивших костный мозг, очищенный от Т-клеток (для профилактики РТПХ), вероятность рецидива заболевания увеличивалась в 7 раз по сравнению с теми, у кого не было проявлений РТПХ, несмотря на трансплантацию неочищенного от Т-клеток костного мозга (Gale, Horowitz 1990). Было установлено, что у больных ХМЛ с рецидивами после ТКМ можно получить стабильную ремиссию в результате инфузии донорских лимфоцитов (Kolb et al. 1990, 1995). Инфузия донорских лимфоцитов была успешно применена также для индукции ремиссии у больных с острым и хроническим лейкозом, лимфомой и миеломой, рецидивировавших после аллогенной ТКМ, при этом злокачественные заболевания подвергались воздействию реакций ТПЛ (Porter et al. 1999).

Существует ли реальная возможность индуцировать эффект, аналогичный ТПЛ, против негематологических опухолей? Установлено, что в некоторых случаях опухолевые метастазы инфильтрируются Т-клетками, и их регрессия, по-видимому, обусловлена этими лимфоцитами (Vose, Moore, 1985). Можно предположить, что аллогенные Т-лимфоциты также способны воздействовать на опухоль. Подтверждением существования реакции "трансплантат против опухоли" (ТПО) является тот факт, что солидные опухоли, возникающие в органах и тканях, являющихся органами-мишенями для РТПХ, имеют те же тканеспецифические антигены, которые подвергаются атаке цитотоксическими лимфоцитами. Получены экспериментальные данные, подтверждающие существование эффекта ТПО. Так, успешно генерировали реакцию ТПО у мышей с аденокарциномой молочной железы после аллогенной трансплантации. При этом у особей, получивших аллогенную трансплантацию клеток селезенки, не развивались метастазы в легких, и существенно увеличивалась выживаемость вследствие эффективной элиминации минимальной остаточной болезни аллогенными клетками (Morecki et al. 1997, 1998). У мышей с трансплантированной клеточной линией миеломы MC-38 после инфузии аллогенных лимфоцитов, стимулированных опухолевыми клетками, предотвращалось развитие метастазов в легких (Bartels, Rosenberg 1996).

Получено достаточно доказательств, что аллогенная иммунная система оказывает более мощный эффект ТПО, чем иммунная система реципиента. Донорские иммунные клетки не толерантны к клеткам опухоли, и даже если такая толерантность развивается после трансплантации, есть возможность ее повторного разрушения свежими инфузиями донорских лимфоцитов до полного уничтожения опухоли. Возможна и предварительная вакцинация донора определенными опухолевыми антигенами, что более эффективно, чем вакцинация пациента. Антигенный репертуар, вызвающий иммунный противоопухолевый ответ, при аллогенной трансплантации гораздо больше и повышается с увеличением антигенной несовместимости. Донорские Т-клетки различают не только опухолево-специфические антигены, но и аллельные варианты этих антигенов, антигены минорного комплекса гистосовместимости, тканеспецифические. В случае несовместимости по антигенам HLA аллогенный иммунный ответ существенно повышается, например, при HLA гаплоидентичной родственной трансплантации очищенных от Т-лимфоцитов ГСК, что может быть важным компонентом эффекта ТПО (Ruggeri, Capanni 1999).

Аллогенная трансплантация ГСК при солидных опухолях

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток использовалась при раке молочной железы. При этом впервые был описан эффект ТПО у женщины с метастатическим раком молочной железы после высокодозной радио-химиотерапии с аллогенной трансплантацией костного мозга от HLA-идентичного родственного донора. Наблюдали значительное уменьшение метастазов в печени на фоне развившейся РТПХ. Было установлено, что лимфоциты в посттрансплантационном периоде проявляли специфическую цитотоксическую активность против клеток линии рака молочной железы, что подтверждало наличие опухолево-специфического аллогенного ответа у этой пациентки(Eibl, Schwaighofer 1996). У некоторых больных был получен ответ, предположительно обусловленный ТПО-эффектом, однако летальность в этой группе больных, связанная с трансплантацией, была высокой (Ueno NT, Rondon G, 1998). Получены результаты, свидетельствующие о регрессии опухолевой массы и стабильной ремиссии у больных с метастатической карциномой яичника после аллогенной трансплантации и развития РТПХ (Bay, Choufi 2000). Но есть данные, свидетельствующие о том, что природа и степень эффекта ТПО при различных опухолях чрезвычайно варьируют. Так, при сравнении результатов лечения аутологичной и аллогенной трансплантацией детей с нейробластомой данных о наличии эффекта ТПО получено не было (Hero, Kremens 1997; Matthay, Seeger 1994; Moritake, Ikuno 1998).

Немиелоаблативная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (НТГСК) в лечении метастатического рака

Использование немиелоаблативных режимов химиотерапии при трансплантации ГСК для лечения диссеминированных солидных опухолей стало логическим завершением пятидесятилетних экспериментальных и клинических исследований роли иммунных механизмов в лечении злокачественных новообразований аллогенной ТКМ.

Исходя из представления о возможной очень высокой эффективности реакции ТПО, проверяли гипотезу о том, что при аллогенной трансплантации элиминация опухолевых клеток может быть обеспечена эффектом ТПО, а не высокодозной химиотерапией. Приживление трансплантата обеспечивалось немиелоаблативной иммуносупрессией перед трансплантацией. Использовались различные режимы кондиционирования с включением антитимоцитарного глобулина, и меньшими, чем при стандартной аллогенной трансплантации, дозами цитостатических препаратов: бусульфан, циклофосфамид, флюдарабин и др. (Slavin et al. 2001). Посттрансплантационная иммуносупрессия для профилактики РТПХ была минимальной, что способствовало быстрому и полному восстановлению иммунной системы и развитию эффекта ТПО. Затем выполняли инфузию донорских лимфоцитов для дальнейшего обеспечения реакции ТПО вследствие превращения иммунной системы реципиента в 100% донорскую (Horwitz et al. 2001). При лечении солидных опухолей такая стратегия имела очевидное преимущество перед стандартной аллогенной трансплантацией с использованием интенсивных (миелоаблативных) режимов химио- и радиотерапии у больных с метастатическим раком, у которых не наблюдали увеличения противоопухолевого ответа даже при наращивании доз химиопрепаратов. НТГСК была применена и у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой и меланомой, выбранных из-за их иммуногенности. При этом стандартная химиотерапия, а также иммуномодулирующая терапия ИЛ-2 или интерфероном была неэффективна. Реакцию ТПО старались усилить, используя в качестве аллотрансплантата ГСК с высокой концентрацией Т-лимфоцитов. Несмотря на плохой общий статус пациентов перед трансплантацией, они относительно хорошо и с минимальными проявлениями токсичности перенесли предтрансплантационную химиотерапию. В течение первых 30 дней после трансплантации признаков прогрессирования заболевания отмечено не было. В последующем был получен существенный эффект у 10 из 19 больных, у 3 из которых - полная ремиссия с исчезновением всех метастатических очагов поражения, у 7 - частичный ответ. Эффект ТПО развивался через 3-6 месяцев после трансплантации, обычно после отмены иммуносупрессивного лечения и установления полного Т-клеточного химеризма. Проявления острой РТПХ у этих больных ассоциировались с реакцией ТПО, но у одного пациента была получена полная ремиссия без острой РТПХ (Barret, Childs 2000).

НТГСК была также выполнена у 15 пациентов с метастатической рефрактерной меланомой (Childs 2000). При этом 12 больных умерли от прогрессирования заболевания, двое - от осложнений, связанных с трансплантацией.

Полученные результаты лечения солидных опухолей с помощью НТГСК свидетельствуют о чрезвычайной вариабельности эффекта ТПО. В настоящее время нет четких прогностических признаков ответа на такое лечение. Поэтому изучение эффективности НТГСК при различных метастатических опухолях (включая саркому мягких тканей, аденокарциному, эпителиальные раки) продолжается.

Основанием для использования немиелоаблативной трансплантации гемопоэтичеких стволовых клеток в лечении больных метастатическим раком являются:

1. низкая смертность (2,5%) в посттрансплантационном периоде (Childs 2000);
2. возможное воздействие реакции ТПО на опухолевые клетки, резистентные к интенсивной химиотерапии;
3. данный метод лечения является базисом для дальнейшего развития иммунотерапии злокачественных новообразований. Так, полученные первые результаты лечения НТГСК больных со злокачественными новообразованиями свидетельствуют о негативном воздействии иммуносупрессии на проявления эффекта ТПО. В связи с этим в последнее время рассматриваются следующие шаги по развитию данного метода лечения:
   • полное исключение иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде благодаря удалению из трансплантата Т-клеток, ответственных за РТПХ;
   • параллельно с элиминацией Т-клеток, наращивание в трансплантате концентрации клеток, реагирующих с тканеспецифическими опухолевыми антигенами и определяющими реакцию ТПО;
   • улучшение идентификации опухолевых антигенов опухолево-специфическими цитотоксическими лимфоцитами путем вакцинации соответствующим антигеном. А в будущем - создание опухолево-специфических Т-клеток и проведение адаптивной иммунотерапии без иммуносупрессии и трансплантации ГСК (Childs 2000).

Таким образом, в настоящее время высокодозная химиотерапия с трансплантацией ГСК от донора или самого больного остается наиболее эффективным методом лечения больных с острыми нелимфобластными лейкозами, хроническим миелолейкозом, миеломной болезнью, лимфогранулематозом и неходжкинскими лимфомами высокой и промежуточной степени злокачественности. Применение моноклональных антител к CD20 (Мабтера, Ритуксимаб) вместе с аутоТКМ после ВХТ у больных с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности представляется перспективной возможностью полного излечения этого фатального на сегодняшний день заболевания. Трансплантация донорского костного мозга после немиелоаблятивных режимов (минитрансплантация) позволяет надеяться на длительный контроль опухоли у больных с распространенными солидными новообразованиями (светлоклеточный рак почки, рак молочной железы и др.).

Литература:

1. Atkinson K., Horovitz M.M., Biggs J.C., The clinical diagnosis of acute GVHD, a diversity of views amongst marrow trnsplant centers/ Bone Marrow Transplant.1988, 3, 510.
2. Attal M., Harousseau J.L., Stoppa A.M., et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais Du Myelome. N Engl J Med. 1996;335:9197.
3. BARNES DW, CORP MJ, LOUTIT JF, NEAL FE. Treatment of murine leukaemia with X rays and homologous bone marrow; preliminary communication. Br Med J. 1956 Sep 15;32(4993):626-7.
4. Barret, Childs R, Chernoff A, Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2000 Sep 14;343(11):802-3.
5. Bartels CJ, Rosenberg SA, Yang JC. Adoptive cellular immunotherapy of cancer in mice using allogeneic T-cells. Ann Surg Oncol. 1996 Jan;3(1):67-73.
6. Bay JO, Choufi B, Potential allogeneic graft-versus-tumor effect in a patient with ovarian cancer. Bone Marrow Transplant. 2000 Mar;25(6):681-2.
7. Bregni M. Bernardi M. Allogeneic stem cell transplantation for the treatment of advanced solid tumors. Springer Semin Immunopathol. 2004 Nov;26(1-2):95-108. Epub 2004 Sep 11.
8. Childs R.W., Contentin N., Bacheci E. et al. Regression of metastatic renalcell carcinoma after nonmyelooblative allogenic peripheral blood stem cell transplantation. New Engl.J.Med. 2000, 33, 75075.
9. Childs R.W.. Bradstock K.F., Gottlieb D. et al. Nonmyelooblative allogenic stem cell transplantation as immunotherapy for metastatic melanoma: Results of a pilote study. Blood, 2000, 9, Supp 1b.1.353b.
10. Childs RW. Nonmyeloablative allogeneic peripheral blood stem-cell transplantation as immunotherapy for malignant diseases. Cancer J. 2000 May-Jun;6(3):179-87.
11. Crowther D., Wagstaff J., Deakin D., A randomized study comparing chemotherapy alone with chemotherapy followed by radiotherapy in patients with pathologically staged IIIA Hodgkins disease. J Clin Oncol 1984, 2, 892898.
12. Donato ML, Aleman A. Analysis of 96 patients with advanced ovarian carcinoma treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004 Jun;33(12):1219-24.
13. Eibl B, Schwaighofer. Evidence for a graft-versus-tumor effect in a patient treated with marrow ablative chemotherapy and allogeneic bone marrow transplantation for breast cancer. Blood. 1996 Aug 15;88(4):1501-8.
14. Gale RP, Horowitz MM 1990 How best to analyse new strategies in bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1991 Jul;8(1):63-4.
15. Geller RB, Saral R,Pianadosi S, etal. Allogeneic bone marrow transplantation after highdose busulfan and cyclophosphamide in patients with acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1989;73:2209, Clift RA,Buckner CD,Appelbaum FRet al.Allogeneic marrow transplantation in patients with acute myeloid leukemia in first remission. A randomized trial of two irradiation regimens. Blood 1990;76:1867.
16. Giralt SA, Champlin RE. Blood. 1994 Dec 1;84(11):3603-12 Leukemia relapse after allogeneic bone marrow transplantation: a review.
17. Glossmann JP, Josting ; German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG).A randomized trial of chemotherapy with carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan (BEAM) plus peripheral stem cell transplantation (PBSCT) vs single-agent high-dose chemotherapy followed by BEAM plus PBSCT in patients with relapsed Hodgkin's disease (HD-R2). Ann Hematol. 2002 Aug;81(8):424-9. Epub 2002 Aug 15.
18. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, Survival benefit of highdose therapy in poorrisk aggressive nonHodgkins lymphoma: final analysis of the prospective LNH872 protocola groupe dEtude des lymphomes de lAdulte study. J Clin Oncol 2000 Aug;18(16):302530.
19. Hoppe R, Cox R, Rosenberg S, Kaplan H. Prognostic factors in pathologic stage III Hodgkins disease. Cancer Treat Rep 1982, 66, 743748.
20. Horwitz ME, Barrett AJ, Childs R, Treatment of chronic granulomatous disease with nonmyeloablative conditioning and a T-cell-depleted hematopoietic allograft. N Engl J Med. 2001 Mar 22;344(12):926-7.
21. Jacobson L.O., Simmons E.L., Marks E.K. Recovery from radiation injury. Science 1951, 113, 510516.
22. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood. 1990 Dec 15;76(12):2462-5.
23. LORENZ E, UPHOFF D, REID TR, SHELTON E. Modification of irradiation injury in mice and guinea pigs by bone marrow injections. J Natl Cancer Inst. 1951 Aug;12(1):197-201.
24. Magni M., Di Nicola M., Devizzi L. et al. Successful in vivo purging of CD34containing peripheral blood harvests in mantle cell and indolent lymphoma: evidence for a role of both chemotherapy and rituximab infusion Blood, Vol. 96 No. 3 (August 1), 2000: pp. 86.
25. Mannick J.A., Lochte H.L., Ashly C.A., et al. Autografts of bone marrow in dogs after lethal TBI. Blood, 1960, 15, 255266.
26. Mathe G., Bernard J., De Vries M.J., Nouveaux essais de greffe de moelle osseuse homologuesapres irradiation rotale chez des enfants attients de leucemie aigue en remission. Le probleme du syndrome secondaire chez lhomme. Rev.Fr. et Clin.Biol. 1960, 15, 115119.
27. Morecki S, Moshel Y, Gelfend Y, Pugatsch T, Slavin S. 1997 Induction of graft vs. tumor effect in a murine model of mammary adenocarcinoma. Int J Cancer. 1997 Mar 28;71(1):59-63.
28. Moritake H, Ikuno Y, Donor leukocyte infusion after allogeneic bone marrow transplantation was not effective for relapsed rhabdomyosarcoma. Bone Marrow Transplant. 1998 Apr;21(7):725-6.
29. Philip T., Gauglielmi C., Hagenbeek A., еt al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapysensitive nonHodgkins Lymphoma. New Engl.J.Med. 1995, 333, 15401545.
30. Porter DL, Connors JM, Van Deerlin VM. Graft-versus-tumor induction with donor leukocyte infusions as primary therapy for patients with malignancies. J Clin Oncol. 1999 Apr;17(4):1234.
31. Ruggeri L, Capanni M. Role of natural killer cell alloreactivity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 1999 Jul 1;94(1):333-9.
32. Schmitz N, Sextro M, Pfistner B. HDR-1: high-dose therapy (HDT) followed by hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease (HD): final results of a randomized GHSG and EBMT trial (HD-R1). Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18[Suppl 5]:18
33. Slavin S, Or R, Aker M. Nonmyeloablative stem cell transplantation for the treatment of cancer and life-threatening nonmalignant disorders: past accomplishments and future goals. Cancer Chemother Pharmacol. 2001 Aug;48 Suppl 1:S79-84.
34. Sullivan KM, Weiden PL, Influence of acute and chronic graft-versus-host disease on relapse and survival after bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as treatment of acute and chronic leukemia. Blood 1989 Aug 15;74(3):1180.
35. Ueno N.T., Rondon G., Mirza N.Q. Allogenic peripheral blood progenitor cell t 18. Hoppe R, Cox R, Rosenberg S, Kaplan H. Prognostic factors in pathologic stage III Hodgkins disease. Cancer Treat Rep 1982, 66, 743748.
36. Ueno N.T., Rondon G., Mirza N.Q. Allogenic peripheral blood progenitor cell transplantation for poor risk patients with metastatic brest cancer, J.Clin.Oncol. 1, 1993.
37. Ueno NT, Rondon G, Allogeneic peripheral-blood progenitor-cell transplantation for poor-risk patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1998 Mar;16(3):986-93.
38. Vose BM, Moore M. Human tumor-infiltrating lymphocytes: a marker of host response. Semin Hematol. 1985 Jan;22(1):27-40.